Eredetileg jogásznak készült, de csakhamar belátta, hogy több keresnivalója lehet a filozófia, még inkább a művészet területén. A filozófiából csak uzsonnányi kóstolót vett Rómában, s ezzel párhuzamosan egészen hagyományosnak mondható festészeti stúdiumokat folytatott, előbb a fővárosban, majd Milánóban. Kezdetben maga is iskolás modorban festett, de nem sokáig, mert olyan társaságba keveredett, ahol ez nem volt illő. A korabeli másként gondolkodó olasz művészeti élet színe-javával (Sordini, Baj, Fontana, Verga stb.) megalapította az ijesztő nevű Gruppo Nucleare nevű csoportosulást és számos manifesztumban próbálták lehántani a művészetről mindazt, amit elavultnak találtak rajta. Főként a stílust és a szépséget, aztán a formát, majd pedig még az is fölmerült, hogy az anyag sem más, mint ósdi csökevény.
Ami Manzonit illeti, döntően Yves Klein hatására 1957-től kezdett olyan festményeket alkotni, amelyek valamelyest teljesítették a csoport által megfogalmazott hangos követeléseket. Achromoknak nevezte őket a művész, s nevezi még ma is a művészettörténet, megkülönböztetve a monokrómtól, az egyetlen színnel történő festés akkoriban elterjedő gyakorlatától. Manzoni úgy okoskodott, hogy ha már egy szín, akkor legyen az nem-szín, mondjuk rá a fehér, s így a Nukleáris Csoport többi tagja sem fogja kiátkozni őt. A munkák kezdetben kaolinnal és enyvvel átitatott vászonból készültek, miközben a faktúrát olyan személytelenül alakította ki, amennyire csak lehet. Később az achromok szerkezetét varrógépvarrással alakította ki, azután szalmával és műanyaggal kísérletezett, vattacsomókat, magvakat, tollat, szőrt és más furcsaságokat ragasztott a kép felületére, végül pedig a folyamat egy nyúlszőrbe burkolt szoborban kulminált, s vezetett át a festészetből a plasztika területére.
1959-ben kilépett a Gruppo Nucleareból és Enrico Castellanival megalapította az Azimuth nevű galériát, s ezzel a címmel folyóiratot is indítottak, melyben a képzőművészet és a költészet összekapcsolására tettek szívós kísérletet. Ám közben Manzoni képzőművészként is rendkívül aktívan tevékenykedett tovább, zömmel olyan munkákat hozva létre, melyek többnyire játékos-ironikus kritikái voltak a magát túlontúl komolyan vevő tradicionális művészetnek. Ilyenek például papírtekercsre húzott, kezdetben rövid, majd mind hosszabb vonalai, melyeket 1959-től lepecsételt dobozba zárva műtárgyként állított ki. Olyan „rajzokról” van szó, melyek magukon viselik a művész kézjegyét, személyes jelenlétének és erőfeszítésének nyomait, de látni nem, legfeljebb elképzelni lehet őket. Már csak azért sem, mert a papír össze van tekercselve, el van zárva a nézőtől, de ha nem így lenne, akkor is nehezen tekinthetnénk át a mű egészét. Hiszen, hogy mást ne mondjak, Manzoni leghosszabb vonala 7200 méter hosszúságú. Hozzátehetjük, állítólag, elvégre még senki sem mérte meg (az a mű megsemmisítésével lenne egyenlő), vagyis a néző egyfajta hitvallásra kényszerül, ami döntően azon alapul, hogy ott van rajta a művész személyes szignója. Ha ez így van, gondolta Manzoni, mondjon ki mit akar, nem is olyan nehéz művészetet csinálni. A gondolatot oly módon követte tett, hogy Manzoni elkezdett fiatal pucér lányokat szignálni, majd főtt tojások tömegét vezette be a művészet világába. Az utóbbi 1960-ban történt két bemutató keretében (Koppenhágában és Milánóban), méghozzá úgy, hogy ezúttal szignó helyett a saját ujjlenyomatát vetette csatasorba. A közönség azonnal testi kapcsolatba is kerülhetett a műalkotásokkal: egyszer a jelenlevők hetven perc alatt megették az egész kiállítást – kivéve természetesen a művész ujjlenyomatát őrző tojáshéjat. Ugyanebben az évben Manzoni elkezdte árusítani jobb és bal hüvelykujja lenyomatait, igaz, elenyésző sikerrel. A következő évben arra az elhatározásra jutott, hogy embereket állít ki, pontosabban avat művészetté, miközben a művelet hitelét eredetiségi bizonylattal igazolta. 1961 januárjában megépítette az első varázstalapzatot (base magica), ami a múzeumokban és kiállítótermekben használatos posztamenshez volt hasonlatos. Bármely személy vagy tárgy, aki vagy ami megfordult ezen a talapzaton, automatikusan műalkotásnak számított. Sőt, csakhamar már erre sem volt szükség. Manzoni teljesen véletlenszerűen avatott embereket sétáló szobrokká, köztük az azóta világhírűvé vált olasz írót, Umberto Ecót is. Mérvadó becslések szerint jelenleg ő Manzoni egyik legértékesebb és leghíresebb élő műve.
Mégsem Ecóról szokott az embereknek eszébe jutni Piero Manzoni neve, hanem sokkal inkább egy másik művéről, amelynek egy-egy példányát a nyugati világ legfontosabb művészeti archívumaiban (például a New York-i MoMában, a londoni Tate Modernben, a párizsi Pompidiou Központban) őrzik. Tegyük hozzá, féltve, tehát annak rendje és módja szerint fegyveresekkel, megfelelő hőmérsékletű és páratartalmú termekben. De nézzük, miről is van szó? Piero Manzoni 1961-ben 90 darab 30 grammos, 4,8×65 centiméteres konzervet adott közre, melyre több nyelven az volt ráírva, hogy A művész ürüléke, nettó 30 gramm”. Az alkotás néhány darabja 1961 augusztusában szerepelt kiállításon, s a művész akkor egy-egy példány árát az arany aktuális árához igazította hozzá, vagyis pontosan annyiba került, amennyiért harminc gramm aranyat lehet vásárolni. Az emberek kezdetben nem kapkodtak Manzoni alkotásáért, ám korán bekövetkezett halála után mind több példánya talált gazdára, egyre magasabb áron. Mára mind a kilencven számozott példány elkelt, ami pedig az értük fizetett összeget illeti, íme két példa: a londoni Tate Modern 2000-ben 22300 fontot fizetett a négyes sorszámú bádogdobozért (heves sajtóvitát váltva ki ezzel), egy másik példány pedig a Sotheby’s 2007-ben rendezett árverésen 124000 euróért kelt el. Az utóbbi példa azt mutatja, hogy Manzoni konzervdobozba zárt ürüléke mára magasan meghaladta az arany árát, hiszen van, aki grammonként 4133 eurót hajlandó fizetni érte.