Szülei válása után egészen fiatalon, mindössze tizenkét évesen egy lakberendezési cégnél kezdett dolgozni, miközben beiratkozott a rotterdami Szépművészeti Akadémia esti tagozatára. Általános képzésben részesült, ami főleg művészettörténeti előadásokból és modell utáni rajzgyakorlatokból állt, ugyanakkor megismerkedett a tipográfiával, valamint a fa- és márványszobrászat rejtelmeivel is. Ekkor még legkevésbé a festészet érdekelte, mert azt öregeknek való foglalatosságnak tartotta: „A festékkel teli paletta gondolata meglehetősen őrült ötletnek tűnt – írja később. Az, hogy valaki modern művész akar lenni, akkoriban nem volt semmi összefüggésben a festészettel.” Megszakította tanulmányait és egy szecessziós tárgyakat kínáló nagyüzem vezetőjének asszisztense lett, de végül, nagy nehezen mégis lediplomázott. Ám mivel nem tudott magával mit kezdeni, 1926-ban egy gyenge pillanatában hajóra szállt, s az Egyesült Államokig meg sem állt.
Alkalmi munkákkal tartotta fenn magát, kezdetben a virginiai Newport Newsban, majd New Yorkban. A Grenwich Village-ben uralkodó bohém hangulat, de mindenekelőtt az American Abstract Artists csoport tagjaival és az örmény származású Arshile Gorkyval való megismerkedése azonban felébresztette szunnyadó művészeti ambícióit, s kezdetben vasárnaponként, majd mind intenzívebben festeni kezdett. Az 1930-as évek közepe táján saját művészi útját keresve számos kis méretű absztrakt képet festett, de ezeket később mind megsemmisítette. Sok időt szentelt megélhetését biztosító munkákra, például lakberendezéssel foglalkozott és illusztrációkat készített különféle divatlapok számára, miközben végig kapcsolatban állt az absztrakt festők csoportjával. De soha nem csatlakozott hozzájuk, mert túl dogmatikusnak tartotta őket. 1942-ben meghívást kapott Peggy Guggenheim Art of This Century nevű, később legendássá vált galériájának nyitó kiállítására, de nem vett rajta részt, mert úgy vélte, a kiállító művészek túl közel álltak a szürrealizmushoz, amelyhez őt semmi sem kötötte. Részt vett viszont 1943-ban a Bingou Gallery által rendezett Huszadik századi festészet című kiállításon, ahol komoly feltűnést keltett. 1948-ban az Egan Gallery végre megrendezte első önálló kiállítását, ahol főleg feketével és fehérrel festett képeket mutatott be. S ezúttal szerencséje volt: felfigyelt rá Clement Greenberg, az akkori időszak legbefolyásosabb kritikusa, aki cikkében de Kooningot „tökéletesen absztrakt festőnek” nevezte. Két évvel később Gorkyval és Pollockkal együtt képviselte az Egyesült Államokat a Velencei Biennálén, s ettől kezdve az absztrakt expresszionizmus, illetve a New York-iskola néven emlegetett csoportosulás egyik legjelentősebb képviselőjeként emlegették. Annak ellenére, hogy Greenbergnek nem egészen volt igaza, hiszen mi sem állt távolabb de Kooningtól, mint hogy „tökéletesen absztrakt festő” legyen. Készített ugyan néhány absztrakcióhoz közeli képet, volt néhány pillanat, amikor úgy tűnhetett, hogy a gesztusfestők elvtársa, ám maga de Kooning nem győzte hangsúlyozni, hogy idegen tőle minden dogmatizmus, így az absztrakt festészeté is. „Nem valami előre kiagyalt művészetelmélet szerint festek – jelentette ki egyszer. Azt festem, amit megélek. Ez lesz nálam a tartalom.”
Szó sincs tehát arról a formalizmusról, amit Greenberg látott bele egyik-másik képébe. Ez különösen az 1950-es években festett Woman-sorozat láttán vált nyilvánvalóvá, amely mellesleg bizonyára művészetének csúcsteljesítménye is egyben. Jellemző a művészre, hogy a téma már több mint két évtizede foglalkoztatta, amikor hozzákezdett az első darab megfestéséhez. Másfél éves kemény küzdelem után úgy ítélte meg, hogy még mindig nincs kész, ezért félretette, kis híján kidobta. Néhány hónappal később egy művészettörténész arra kérte, hogy mutassa meg neki, s miközben nézegették, a művész néhány apró változtatást eszközölt rajta, majd maga is meglepetten tapasztalta, hogy a kép ezzel kész lett. Olyannyira, hogy az 1950-es évek egyik kulcsművének bizonyult, ma már minden művészettörténetben benne van.
A kép már 1952-ben villámként csapott bele New York művészeti életébe: az ortodox absztraktok reakcióssággal, a feministák pedig nőgyűlölettel vádolták. Mindkét vád azon alapul, hogy a képen világosan kivehetően egy női figura látható, hisztérikus pózban, a háttérrel szinte egybeolvadva, dühödt, már-már szadisztikusan agresszív ecsetvonásokkal megjelenítve. Olyan benyomást kelt, mintha a festő összekaszabolt volna egy élő testet, mely test ráadásul erős szexuális mellékzöngékkel is rendelkezik. Philippe Sollers francia később nagyon helyesen fogalmaz, amikor a kép és az azt követő hosszú sorozat láttán a „hisztéria plasztikusságáról” és „hiszterizált művészetről” beszél, ugyanakkor be kell látni, hogy a festő nem a nőre támadt, hanem annak képére, a feministák által is bírált idealizált társadalmi képére. Arra, amit azután a pop-art tematizált nagy előszeretettel. Azzal például, hogy a maga expresszív modorában még a sztárkultusz mintapéldányát, Marilyn Monroe-t is lefestette, karnyújtásnyira került a pop-érzékenységhez, sajátos munkamódszere azonban visszarántotta a gesztusfestők irányába.
Akármilyen témát választott is, mindig széles, érzelmileg gazdag, nagyon szenvedélyes, színes ecsetvonásokkal dolgozott, miközben munka közben időnként becsukta a szemét. Pollockhoz hasonlóan így engedett teret a véletlennek, az ellenőrizhetetlennek, a tudattalanból előbukkanó zabolátlan erőknek. De Pollockékkal ellentétben szinte soha nem mondott le – ahogy ő maga fogalmazott – „a konkrét tapasztalat emócióiról”. Formálisan nem volt tehát vérbeli absztrakt expresszionista, mint ahogy a közhiedelemmel ellentétben az úgynevezett „színesmező festészet” híve sem: 1960 körül több kísérletet tett nagy színes foltok használatára, de azok is inkább a táj látványából kivont érzelmi energiatöltetek, mint egymás mellett sorakozó, önnön anyagiságukkal hivalkodó színfelületek.
Mindent egybevetve, ha föltétlenül be akarnánk sorolni valamelyik irányzatba, külön izmust kellene alapítunk, melyet legegyszerűbben a festő nevével jelölhetnénk. De Kooning mellett még sok más festőt ide sorolhatnánk, hiszen a kortársaira és az utókorra egyaránt óriási hatást gyakorolt.